Не будет преувеличением сказать, что С-реактивный белок (СРБ) занимает особое место среди клинико-лабораторных тестов. Это связано не только с его особыми свойствами, как острофазного реактанта, но и с длительной, приближающейся к 75-летнему юбилею, историей применения СРБ в медицинской практике, изобилующей неожиданными находками, дающими новый импульс и новую область применения этому, казалось бы хорошо известному, тесту. Одна из таких находок, значительно расширившая представления о значении СРБ для клинической практики и послужившая стимулом бурного роста интереса к анализу концентраций СРБ, и послужила поводом для настоящей публикации.

Речь идет о так называемом высокочувствительном определении концентрации СРБ (hs - high sensitivity, СРБ). Со времени первых публикаций в 1994-1997 г.г., в которых было показано, что уровень СРБ, превышающий 3 мг/л, является неблагоприятным прогностическим признаком, связанным с риском сосудистых осложнений у практически здоровых лиц и больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3, 26], не прошло и 10 лет, однако за это время опубликованы сотни работ и проведены либо запланированы ряд крупных проспективных клинических и эпидемиологических исследований, посвященных роли hsСРБ при сердечно–сосудистых заболеваниях.

В настоящей работе мы стремились дать представление о диагностических возможностях теста hsСРБ и его месте в клинической практике, осветить методические аспекты его выполнения и показать перспективы дальнейшего применения.

Общие сведения и немного истории.

С-реактивный белок известен с 1930 года, когда он был обнаружен благодаря своей способности связывать С-полисахарид пневмококка в присутствии ионов кальция. СРБ состоит из 5 негликозилированных, т.е. не содержащих углеводного компонента, субъединиц, нековалентно связанных между собой. Благодаря такой структуре, его относят к пентраксинам. Молекулярная масса каждой субъединицы составляет 21-23 КДа, таким образом, С-реактивный белок представляет собой протеин с молекулярной массой немногим более 100 000. Синтез С-реактивного белка происходит в печени, период полувыведения составляет 12-24 (в среднем 18) часов. Главным индуктором синтеза СРБ является интерлейкин-6. Другие провоспалительные цитокины, в первую очередь, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-α, опосредованно участвуют в регуляции синтеза этого белка. В условиях воспаления синтез СРБ в печени многократно увеличивается, и подъем его концентрации в плазме/сыворотке крови обнаруживается спустя 6 и более часов после начала воспалительного заболевания либо повреждения ткани.

Благодаря тому, что концентрация СРБ при воспалении увеличивается значительно - в десятки, сотни раз, а также благодаря прямой связи между изменением уровня СРБ с тяжестью и динамикой клинических проявлений, С-реактивный белок является наиболее специфичным и чувствительным клинико-лабораторным индикатором воспаления и некроза, получившим широкое распространение при мониторинге и контроле эффективности лечения бактериальных и вирусных инфекций, хронических воспалительных, онкологических заболеваний, осложнений в хирургии и гинекологии и др. При интерпретации результатов измерения концентрации СРБ учитывают, что для вирусных инфекций, метастазов опухолей, вялотекущих хронических и некоторых системных ревматических заболеваний характерно увеличение концентрации СРБ до 10-30 мг/л. Бактериальные инфекции, обострение некоторых хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) и повреждение тканей (хирургическая операция, острый инфаркт миокарда) сопровождаются увеличением концентрации СРБ до 40-100 мг/л (иногда до 200 мг/л), а тяжелые генерализованные инфекции, ожоги сепсис – подъемами уровня СРБ до 300 мг/л и более.

Клиническое значение, рекомендации по применению и интерпретации результатов количественного анализа СРБ достаточно полно описаны в обзорах и пособиях [1, 2, 4, 7].

Метод высокочувствительного анализа концентрации С–реактивного белка (hs-СРБ).

Классическими методами определения концентрации СРБ в плазме/сыворотке крови являются радиальная иммунодиффузия, иммунотурбидиметрия, нефелометрия. Повышенные концентрации СРБ, которые определяются в условиях патологии, находятся в интервале 5 – 500 мг/л и более, то есть в пределах диапазона концентраций, определяемых указанным методом. Длительное время диагностическое значение СРБ связывали именно с выявлением значений этого параметра, превышающих 5 мг/л и контролем их динамики. При концентрации СРБ менее 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа, точное определение концентрации СРБ не считали клинически значимым. В 90-х годах прошлого века были разработаны и введены в клиническую практику методы анализа концентрации СРБ, а также некоторых других белков, основанные на модификации иммунотурбидиметрических и иммунонефелометрических методов: для повышения чувствительности анализа реагенты (антитела) иммобилизовали на частицах латекса. Использование связанных с латексом антител позволило увеличить чувствительность определения в несколько (примерно в 10) раз. Это означает, что нижняя граница области определения концентраций С–реактивного белка при использовании высокочувствительного метода иммунотурбидиметрии с латексным усилением составляет примерно 0,5 мг/л. Таким образом, в рутинную клиническую лабораторную практику введены наборы реагентов, позволяющие определять концентрации С–реактивного белка, которые ранее считали «следовыми», «фоновыми», «нормальными». Без преувеличения можно сказать, что новое технологическое решение - метод иммунотурбидиметрии с латексным усилением, - позволило получить новый клинико – лабораторный тест - hsСРБ, имеющий самостоятельное значение для клинической практики.

В табл. 1 представлен сравнительный анализ hsСРБ и других провоспалительных маркеров, с учетом возможности и готовности их использования для рутинного определения [15, 17]. Все представленные в таблице тесты являются индикаторами хронического вялотекущего сосудистого воспаления, но для клинического использования оптимальным является hsСРБ, благодаря следующим свойствам:

Табл.1

Таблица 1. Сравнительная характеристика провоспалительных маркеров как клинико-лабораторных тестов .

Маркер

Стабильность

аналита

Доступность для рутинного анализа наборов реагентов

Наличие стандартов, одобренных ВОЗ

Воспроизводимость теста (коэффициент вариации)

Растворимые формы молекул адгезии:

Е-селектин

Р-селектин,

ICAM-1

VCAM-1

Цитокины:

ИЛ-1β

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

ФНО-α

Маркеры острой фазы:

Фибриноген

SAA

hsСРБ

Количество лейкоцитов

Нестабилен (требуется замораживание)

Нестабилен (требуется замораживание)

Нестабилен (требуется замораживание)

Стабилен

Стабилен

Стабилен

Ограничено

Ограничено

Достаточное

Сильно ограничено

Достаточное

Достаточное

Нет

Есть

Есть

Есть

Есть

Есть

<15%

<15%

<8%

<9%

<10%

<3%

по данным T.A. Peason и соавт. [17]

· в отличие от короткоживущих цитокинов, для которых характерны циркадные изменения уровней, концентрация hsСРБ достаточно стабильна благодаря относительно длительному периоду полувыведения;

· метод определения hsСРБ стандартизован, имеются аттестованные ВОЗ стандарты и контрольные материалы;

· результаты определения hsСРБ в свежей, хранившейся и замороженной плазме практически не отличаются;

· методы определения просты, применимы при наблюдении за пациентами в амбулаторных условиях.

В настоящее время имеется целый спектр стандартных наборов реагентов для определения hsСРБ, часть из них зарегистрирована и доступна в нашей стране.

Базовый уровень С–реактивного белка.

В современной медицинской практике этим термином обозначают концентрацию СРБ, которая стабильно выявляется у практически здоровых лиц а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания. Именно для определения базового уровня СРБ используют методы высокочувствительного анализа, то есть hsСРБ. Проведенные начиная с середины 90–х годов обширные проспективные эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня hsСРБ имеет важное практическое значение, так как она непосредственно связана с риском развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений – острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта. [10, 13, 15, 19, 21, 22]

Суммируя опубликованные к настоящему времени данные о величине и значении базового уровня hsСРБ, можно констатировать следующее.

· Определение hsСРБ явилось необходимой методической основой для быстро развивающихся научных и клинических исследований роли воспаления при атеросклерозе.

· Базовый уровень СРБ имеет прогностическое значение: позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта или внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих сердечно – сосудистыми заболеваниями.

Данные, основанные на результатах различных исследований связи величины базового уровня СРБ (hsСРБ) с риском сосудистых осложнений, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Базовый уровень СРБ - предиктор сосудистых осложнений

Концентрация СРБ, мг/л

Риск сосудистых осложнений (инсульт, ОИМ)

< 1

1,1 – 1,9

2,0 – 2,9

> 3

Минимальный

Низкий

Умеренный

Высокий

Уровень hsСРБ от 3 до 10 мг/л является признаком вялотекущего воспалительного процесса и связан с высоким риском [13]. Для стратификации риска сосудистых осложнений значимым является уровень СРБ, не превышающий 10 мг/л. Если уровень СРБ выше 10 мг/л, то, очевидно, он связан с наличием острого воспаления, хронического заболевания, травмы и др. Следует подчеркнуть, что речь идет именно о базовом уровне СРБ, который измеряется не ранее, чем через 2 недели после исчезновения симптомов любого острого заболевания или обострения хронического заболевания и в стабильности которого можно убедиться, повторив измерение.

Воспаление в современной концепции атерогенеза.

Длительное время атеросклероз рассматривали как заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма и транспорта липидов. В настоящее время очевидно, что большую роль в атерогенезе, включая инициацию, развитие повреждения сосудистой стенки, нестабильность атеромы и возникновение тромботических осложнений, играет воспаление. Согласно современной концепции атерогенеза, атеросклероз представляет собой длительное, вялотекущее хроническое воспаление в интиме сосуда [20]. Такая концепция делает понятной связь между медиаторами воспаления и факторами риска развития атеросклероза. Малоактивное, вялотекущее воспаление, которое обнаруживается по уровню hsСРБ, проспективно определяет риск развития атеросклеротических осложнений. Таким образом, уровень hsСРБ несет самостоятельную прогностическую информацию и дополняет данные традиционных факторов риска [15, 19, 28]. На рис.1 представлены данные результатов опубликованных к настоящему времени клинических исследований, показывающие прогностическое значение hsСРБ как фактора риска осложнений у больных ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических артерий.

Рис.1

Не существует единого мнения относительно роли hsСРБ и других провоспалительных маркеров при атеросклерозе: является ли повышение уровня hsСРБ только индикатором воспаления, сопровождающего атеросклеротический процесс, либо непосредственным участником развития патологических изменений. Окончательно этот вопрос нельзя считать решенным, но имеется много данных о роли СРБ в патогенезе атеросклеротических повреждений. В частности, СРБ участвует в процессах, происходящих в начальной стадии повреждения стенки сосудов: активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина на поверхности эндотелия, связывании и модификации липоротеидов низкой плотности, связывании бактериального эндотоксина и др. [16, 25, 29] Очевидно, в ближайшее время будут появляться новые сведения о результатах научных и клинических исследований, проясняющих участие С–реактивного белка в процессах, происходящих с участием эндотелия в интиме сосуда при атеросклерозе.

Отдельного внимания заслуживает связь hsСРБ с классическими факторами риска атеросклероза. Прогностическое значение ряда липидных и нелипидных факторов риска представлено на рисунке 2 [23, 24].

Рис.2

hsСРБ является независимым сильным предиктором острого инфаркта миокарда у практически здоровых лиц среднего возраста, мужчин и женщин, у пожилых, у больных ИБС [13, 19, 21, 23]. Наибольшее прогностическое значение имеет сочетанное определение hsСРБ и индекса атерогенности (hsСРБ + оХс/Хс-ЛВП).

Несмотря на то, что hsСРБ является независимым предиктором риска сердечно–сосудистых заболеваний и осложнений, анализ большого количества данных проспективных клинических исследований показал [17], что имеется положительная корреляция между уровнем hsСРБ и рядом классических факторов риска, такими как курение, ожирение, инсулинорезистентность и др. (Табл. 3). Умеренное потребление алкоголя, регулярная физическая нагрузка, лечение ожирения, напротив, связаны со снижением уровня hsСРБ и со снижением риска сосудистых осложнений.

Таблица 3 Связь факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний с уровнем hsСРБ.

Повышенный уровень hsСРБ

Низкий уровень hsСРБ

Артериальная гипертензия

Повышение индекса массы тела

Курение

Метаболический синдром, сахарный диабет

↓ уровень ХС ЛПВП, ↑ уровень триглицеридов

Гормоны (эстрогены, прогестерон)

Хроническая инфекция (гингивит, бронхит и др.)

Хронические воспалительные заболевания (системные ревматические)

Умеренное потребление алкоголя

Высокая физическая активность (регулярные физические упражнения)

Снижение массы тела

Прием препаратов

Аспирин

Статины

Фибраты

Производные никотиновой кислоты

Снижению уровня СРБ способствует медикаментозная терапия. Такие препараты как аспирин, статины, достоверно приводят к достоверному снижению hsСРБ у лиц с исходно повышенным базовым уровнем. Этот противовоспалительный эффект липидоснижающих препаратов статинов объясняет их позитивное терапевтическое действие у пациентов с нормальным уровнем холестерина [8,9]. На рис. 3 показано изменение уровня hsСРБ у больных ИБС на фоне лечения правастатином, по данным исследования Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE) [9].

Рис.3

Современное понимание атерогенеза как хронического воспалительного заболевания не только улучшило понимание патогенеза этого тяжелого социально значимого заболевания, но имеет непосредственно практическое значение для стратификации риска и определения направленности терапии.

Применение hsСРБ как маркера риска сосудистых заболеваний

Наиболее надежную оценку прогностической значимости hsСРБ как фактора сосудистого риска дают результаты проспективных эпидемиологических и клинических исследований. К настоящему времени опубликованы данные более чем 10 крупных исследований, с длительностью наблюдения до 8-10 лет и с участием более 40 тысяч обследованных лиц, мужчин и женщин молодого (до 30 лет), среднего и старшего возраста, практически здоровых и больных сосудистыми заболеваниями. Кратко суммируя основные результаты этих исследований, можно сформулировать области клинического применения hsСРБ следующим образом.

Базовый уровень hsСРБ – предиктор сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт) у практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста, у больных ИБС. Кроме того, базовый уровень hsСРБ – предиктор смерти от сосудистых и общих причин, особенно у пожилых. [26]

Рис. 4 иллюстрирует связь уровней hsСРБ и риска инфаркта миокарда у практически здоровых лиц среднего возраста, а также данные об эффективности аспирина при профилактике коронарного риска именно у лиц с исходно повышенным hsСРБ.

Рис.4

При остром коронарном синдроме дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления [20]. У больных нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень hsСРБ встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных). Более того, среди больных с нестабильной стенокардией, у которых развился острый инфаркт миокарда, уровень hsСРБ был повышен (> 3 мг/л) практически у всех (98%) пациентов [14].

При стратификации риска ранней (до 14 дней) летальности у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда наиболее информативно сочетанное определение hsСРБ и уровня сердечного тропонина Т: повышение обоих маркеров риска (hsСРБ > 1,55 мг/л, тропонин Т > 0,1 мг/л) связано с наибольшим риском смерти, уровни hsСРБ< 1,55 мг/л и тропонина Т < 0,1 мг/л – с минимальным риском [12].

У кардиохирургических больных исходно повышенный уровень hsСРБ связан с риском ранних отсроченных осложнений после операции коронарного шунтирования у больных ИБС [5, 6].

При ангиопластике со стентировнием коронарных артерий у больных ИБС высокий исходный уровень hsСРБ связан с более высоким риском последующего рестеноза (рис. 5) [27].

Рис.5

О связи уровня hsСРБ с риском осложнений после инвазивного лечения ИБС говорят следующие данные: только у 12% пациентов с рестенозом коронарных артерий, развившимся после ангиопластики со стентированием, уровень hsСРБ был < 5 мг/л (в сочетании с нормальным уровнем церулоплазмина, >2 г/л). У всех больных с уровнем hsСРБ > 9 мг/л (в сочетании со сниженным уровнем церулоплазмина <0,2 г/л), развился рестеноз коронарных артерий [2]

У больных с пересаженным сердцем болезнь коронарных артерий трансплантированного сердца является главной причиной смерти реципиента спустя год и более после пересадки. По данным исследований последних лет, в развитии этой патологии также значимы процессы хронического воспаления в сосудах сердца [18]. Повышение базового уровня hsСРБ вдвое приводит к увеличению риска недостаточности трансплантата на 36% [11]. Прогрессирующая форма болезни коронарных артерий пересаженного сердца сопровождается более высокими базовыми уровнями hsСРБ в плазме крови [18].

Базовый уровень hsСРБ может определять и эффективность первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений - при минимизации факторов риска атеросклероза, связанных с образом жизни – отказе от курения, регулярной физической нагрузке, лечении ожирения, - снижается базовый уровень hsСРБ и снижается коронарный риск. Кроме того, прием аспирина с целью профилактики сосудистых осложнений оказывается эффективным только у лиц с исходно повышенным базовым уровнем hsСРБ. Прием статинов с целью профилактики ИБС также эффективен у лиц с повышенным базовым уровнем hsСРБ. [9]. Американской Ассоциацией Кардиологов рекомендовано скрининговое определение hsСРБ при решении вопросов первичной профилактики ИБС (Табл.4).

При уточнении рекомендаций к использованию hsСРБ в рутинной клинической практике открытыми остаются такие вопросы, как более точное определение базового уровня СРБ в скрининговых эпидемиологических исследованиях, контроль hsСРБ при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, возможность повышения прогностического значения hsСРБ при сочетании его с другими провоспалительными маркерами и др. Хотя решение этих вопросов требует получения дополнительных результатов проспективных клинических и эпидемиологических исследований, уже сейчас очевидно, что hsСРБ является современным перспективным клинико-лабораторным тестом, имеющим практическое значение.

Табл. 4. Рекомендации Американской Ассоциации Кардиологов по применению hsСРБ в клинической практике и здравоохранении [17].

1. Лабораторная практика.

· При определении уровня hsСРБ, характеристики метода (теста) могут существенно влиять на применение этого параметра в практике.

· Кровь для исследования hsСРБ может быть взята как натощак, так и после еды у метаболически стабильных пациентов. Определение hsСРБ проводят в дублях, желательно повторное исследование через две недели. Если уровень hsСРБ > 10 мг/л, определение повторяют и проводят обследование пациента для выявления инфекционных и воспалительных заболеваний.

· При оценке результатов определения уровня СРБ следует придерживаться следующих рекомендаций:

hsСРБ < 1 мг/л - риск низкий

hsСРБ 1-3 мг/л - риск средний

hsСРБ > 3 мг/л - риск высокий

· Концентрация hsСРБ должна быть указана в мг/л.

2. Клиническая практика.

· Определение hsСРБ как независимого фактора риска может быть использовано для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых взрослых лиц и для выделения пациентов, которым необходимо профилактическое лечение. *

· Определение hsСРБ может стимулировать пациента к изменению образа жизни, отказу от вредных привычек. *

· Пациенты, у которых при повторных исследованиях определяют стабильно повышенные уровни hsСРБ (> 10 мг/л) без явных причин этого повышения, должны быть обследованы для выявления патологии, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

· У пациентов со стенокардией напряжения или острым коронарным синдромом определение hsСРБ позволит оценить риск смерти, повторного инфаркта миокарда, рестеноза после ангиопластики.*

* - для доказательства эффективности такого подхода необходимы дополнительные исследования.

Литература.

1. В.В. Долгов, О.П. Шевченко. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков, Москва, 2002., 68С.

2. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. – Лаборатория. – 2001. - №4. – С.3-5.

3. Е.Л. Насонов, Е.В. Панюкова, Е.Н. Александрова. С-реактивный белок – маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). – Кардиология. – 2002. - №7. – С.53-62.

4. Олефиренко Г.А., Чиликина Г.В., Шевченко О.П. С-реактивный белок в современной лабораторной практике. - Лаборатория. - 1999. - №4. - С.8-9.

5. О.П. Шевченко, Д.В. Шумаков, Е.С. Киладзе и соавт. Системный воспалительный ответ при операции в условиях искусственного кровообращения: СРБ, церулоплазмин и гаптоглобин у больных ИБС после аорокоронарного шунтирования. – Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2001. - №1. – С.26-31.

6. О.П. Шевченко, С.А. Партигулов, Р.С. Акчурин, А.Г. Меркулов. Динамика лейкоцитарного термостабильного a-гликопротеида и С-реактивного белка при операции в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС. – Кардиология. – 1990. - №10. – С.105-106.

7. Шевченко О. П. Белки острой фазы воспаления. – Лаборатория. – 1996. - №1. – С.3-6.

8. О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Реафарм, Москва, 2003, 112С.

9. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin on C-reactive protein levels, the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA.- 2001.- Vol. 286.- P. 64-70.

10. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. – Atherosclerosis. – 2000. – Vol.148. – P.139-150.

11. Eisenberg M.S., Chen H.J., Warshofsky M.K. et al. Elevated levels of plasma C-reactive protein are associated with decreased graft survival in cardiac transplant recipient. - Circulation. – 2000. – Vol.102. – P.2100-2104.

12. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. - J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol.35. – P.1535-1542.

13. Koening W., Sund M., Frohlich M. et al. C-reactive protein a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart diseasein initially healthy middle-aged men. Results from MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Ausburg Cohort study, 1984 to1992. – Circulation. – 1999. – Vol.99. – P.237-242.

14. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. - N. Eng. J. Med. – 2000. – Vol.343. – P.1139-1147.

15. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation.- 1999.- Vol. 100.- P. 1148-1150.

16. Pasceri V., Chang J., Willwrson J.T. et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation.- 2001.- Vol. 103.- P. 2531-2534.

17. Peason T.A., Mensah G.A., Wayne A.R. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and American Heart Association. - Circulation. – 2003. Vol.107. – P.499-511.

18. Pethig K., Heublein B., Kutschka I., Haverich A. High-sensitive C-reactive protein is associated with progressive luminal obstruction. – Circulation. – 2000. – V.102. – P.233-236.

19. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. – N. Eng. J. Med. – 2000. – Vol.343. – P.1179-1182.

20. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. – N.Engl. J. Med. – 1999. – Vol.104. – P.115-126.

21. Ridker P.M., Buring J.E., Shin J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. - Circulation. – 1998. – Vol.98. – P.731-733.

22. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease. – Circulation. – 2001. – Vol.103. – P.1813-1818.

23. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. – N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol.342. – P.836-843.

24. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. – Circulation. – 2003. – Vol.107. – P.363-369.

25. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2000.- Vol 20.- P. 2094-2099.

26. Tracy R.P., Lemaitre R.N., Psaty B.M. et al. Relationship study of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. – Atherosclerosis Tromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol.17. – P.1121-1127.

27. Walter D.H., Fichtlschere S., Sellwig M. et al. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. – J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol.37. – P.839-846.

28. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur. Heart. J.- 2000.- Vol. 21.- P. 1574-1583.

29. Zwaka T.P., Hombach V., Tozewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation.-2001.- Vol.103.- P. 1194-1197.

Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии

Табл.1

Литература.